Thuốc chống loạn thần

 Lịch sử: các phenothiazin có từ những năm 1890, khi lần đầu tiên chúng được tổng hợp trong quá trình phát triển thuốc nhuộm anilin. Tuy nhiên, đến tận đầu những năm 1950, trong quá trình thử nghiệm tác dụng kháng histamin, người ta phát hiện thấy chlopromazin có tác dụng điều trị loạn thần. Cuối những năm 1950, việc tìm ra haloperidol được coi là một tiến bộ lớn lúc bấy giờ do tỉ lệ bị những tác dụng kháng adrenalin và kháng acetyl cholin thấp hơn so với chlorpromazin.

Một số phenothiazin và các thuốc chống loạn thần khác sau đó được đưa ra thị trường, cho phép nhiều bệnh nhân trước đây phải nhập viện thì nay có thể được điều trị ngoại trú. Tuy các thuốc này đã cải thiện đáng kể chất lượng sống của nhiều người, song chúng cũng có những hạn chế như tác dụng phụ ngoại tháp và không đủ khả năng điều trị các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt (như cùn mòn cảm xúc, thất ngôn, hành vi chống đối xã hội).

Đến năm 1990, sự ra đời của clozapin đã cách mạng hóa điều trị loạn thần. Loại thuốc chống loạn thần "không điển hình" này có đặc điểm dược lý đặc biệt dẫn đến không có tác dụng ngoại tháp và tăng hiệu quả điều trị các triệu chứng âm tính và tâm thần phân liệt kháng trị liệu so với các thuốc chống loạn thần đầu tiên. Hiệu lực điều trị loạn thần kháng điều trị đã được chứng minh trong một nghiên cứu giới hạn, trong đó những bệnh nhân kháng điều trị có đáp ứng 30% với clozapin so với đáp ứng 5% ở nhóm đối chứng dùng chlorpromazin. Mặc dù kết quả rất đáng chú ý, nhưng sau đó người ta thấy có sự liên quan giữa clozapin với chứng mất bạch cầu hạt, khiến thuốc không được sử dụng làm hàng đầu.

Nghiên cứu về clozapin dẫn đến việc triển khai nhiều thuốc khác với tên gọi chất đối kháng thụ thể serotonin-dopamin. Một số thuốc "không điển hình" được triển khai và đưa ra thị trường trong những năm 1990 như risperidon (1993), olanzapin (1996) và quetiapin (1997). Những thuốc này nói chung có hiệu quả điều trị các triệu chứng âm tính hơn so với các thuốc cổ điển, hơn nữa lại có nhiều tác dụng phụ tích cực. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu đối chứng đáng tin cậy chứng minh hiệu lực ngang bằng với clozapin trong điều trị các triệu chứng âm tính và tâm thần phân liệt kháng điều trị. Song, các thuốc chống loạn thần không điển hình đang nhanh chóng trở thành tiêu chuẩn trong điều trị tâm thần phân liệt và các chứng loạn thần có liên quan. Vai trò của các thuốc chống loạn thần không điển hình trong điều trị nhiều chứng bệnh tâm thần được nhanh chóng mở rộng, năm 2000 FDA phê chuẩn chỉ định mới của olanzapin điều trị hưng cảm cấp tính do rối loạn lưỡng cực I. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy một số thuốc không điển hình có thể cũng đóng vai trò trong điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng bức (OCD), tiến triển do sa sút trí tuệ, rối loạn stress sau chấn thương (PTSD), loạn thần trong bệnh Parkinson và rối loạn nhân cách giới hạn. Nhiều thuốc chống loạn thần mới hiện đang được nghiên cứu gồm aripiprazol, iloperidon, sertindol và ziprasidon.

Cơ chế tác dụng: các thuốc cổ điển như các thuốc chống loạn thần phenothiazin, phong bế thụ thể dopamin sau synap tại hệ viền giữa (mesolimbic) của não và tăng thay thế dopamin bằng cách ức chế tự thụ thể thân đuôi gai D2. Sau khoảng 12 tuần của liệu pháp kéo dài, xảy ra ức chế khử cực đường truyền dopamin. Dẫn truyền thần kinh dopamin giảm ở hệ viền (limbic) của não làm giảm các triệu chứng dương tính của tâm thần phân liệt như ảo giác và hoang tưởng. ức chế D2 không đặc hiệu ở đường nigrostriatal (bó sợi thần kinh từ chất xám thể vân) và lồi củ phễu tương ứng có thể gây các triệu chứng ngoại tháp (EPS) và tăng prolactin máu. ức chế dopamin tại vùng kích hoạt thụ thể hóa học (CTZ) có thể giải thích cho tác dụng chống nôn của nhiều thuốc chống loạn thần. Các thuốc chống loạn thần cổ điển ức chế thụ thể D1 và D2 với tỉ lệ tương đương.

Các thuốc chống loạn thần không điển hình có cơ chế hoạt động nhau trong não. Clozapin ức chế chọn lọc các thụ thể D1 và D4, với tác dụng tối thiểu trên thụ thể D2. Các thuốc khác cũng có ái lực với D4 mạnh hơn các thuốc cổ điển và thường ức chế đặc hiệu dopamin tại vùng limbic của não. Các yếu tố có thể giải thích cho EPS giảm khi dùng các thuốc không điển hình là giảm ức chế dopamin ở đường truyền nigrostriatal, ái lực tối thiểu với thụ thể D2, và/hoặc ức chế các thụ thể serotonin (5HT-2A). Tính đối kháng thụ thể serotonin rõ rệt của các thuốc không điển hình là sự khác biệt chủ yếu với các thuốc cổ điển. Người ta cho rằng hoạt tính của serotonin tăng quá mức tại một số vùng của não có liên quan gián tiếp đến giảm hoạt tính dopamin. Giảm hoạt tính dopamin trong đường nigrostriatal và đường giữa vỏ (mesocortical) xảy ra trong bệnh tâm thần phân liệt. Do đó, tính đối kháng serotonin của các thuốc chống loạn thần không điển hình có thể dẫn đến giải phóng dopamin tại những vùng thiếu hụt này của não, gây ểa những khác biệt rõ rệt giữa các thuốc chống loạn thần cổ điển và không điển hình về tác dụng phụ và hiệu quả.

Tất cả các thuốc chống loạn thần không điển hình hiện đang được bán đều có tác dụng chẹn alpha mức độ từ trung bình đến rõ rệt, có thể gây tụt huyết áp tư thế đứng. Tính đối kháng thụ thể histamin phần nào là nguyên nhân gây tăng cân liên quan đến nhiều thuốc chống loạn thần. Clozapin và olanzapin có ái tính với thụ thể hệ muscarin lớn hơn risperidon hay quetiapin.

Đặc điểm phân biệt: các thuốc chống loạn thần thường được phân biệt dựa trên phân loại là thuốc cổ điển hay không điển hình.

Các thuốc chống loạn thần cổ điển thường được phân biệt theo tác dụng phụ, nói chung thường khác nhau tùy theo hiệu lực của thuốc. Chlorpromazin là thuốc chống loạn thần nguyên mẫu được dùng làm cơ sở so sánh hiệu lực của những thuốc chống loạn thần khác. Những thuốc hiệu lực thấp gồm chlorpromazin, mesoridazin và thioridazin thường có tác dụng an thần, hạ huyết áp và kháng acetyl cholin, trong khi các thuốc hiệu lực mạnh gồm haloperidol, fluphenazin, pimozid, thiothixen và trifluoperazin thường gây phản ứng ngoại tháp. Các thuốc có hiệu lực trung gian như loxapin, molindon và perphenazin có tác dụng kết hợp.

Thuốc chống loạn thần không điển hình thường có ái lực cao với thụ thể serotonin đến dopamin. Các đặc điểm khác của một thuốc không điển hình là có hiệu quả điều trị cả những triệu chứng âm tính và dương tính của tâm thần phân liệt, có hiệu quả ở bệnh nhân kháng điều trị và ít có xu hướng gây triệu chứng ngoại tháp. Các thuốc chống loạn thần không điển hình như clozapin, olanzapin, risperidon và quetiapin ít có khả năng gây EPS. Tụt huyết áp thế đứng có thể xảy ra với tất cả các thuốc không điển hình, đặc biệt trong khi đang điều chỉnh liều ban đầu. Risperidon được coi là thuốc mới hơn có ít tác dụng an thần nhất. Clozapin và olanzapin hay gây tác dụng kháng acetyl cholin hơn risperidon hoặc quetiapin. Liệu pháp clozapin cần theo dõi và yêu cầu giám sát đặc biệt vì nguy cơ giảm bạch cầu hạt chết người.

Các thuốc chống loạn thần cũng có thể được phân biệt dựa trên khả năng tương tác thuốc. Thuốc chống loạn thần phenothiazin và pimozid có thể gây kéo dài thời gian QT rõ rệt. Thời gian kéo dài QT do các thuốc này gây ra có thể ớt rõ rệt khi dùng đồng thời các thuốc khác có tác dụng dược động học này. Thời gian kéo dài QT cũng trở thành rõ rệt khi dùng đồng thời các thuốc làm giảm chuyển hóa của pimozid hay phenothiazin.

Thuốc chống loạn thần được chuyển hóa qua hệ cytochrom P450 ở gan (CYP). Các tương tác thuốc của chúng khác nhau tùy theo đáp ứng isoenzym đối với chất chuyển dạng sinh học của chúng. Lưu ý rằng những chu trình chuyển hóa phức tạp của một số thuốc, đặc biệt là các thuốc chống loạn thần không điển hình, có thể làm giảm khả năng dự đoán một số tương tác thuốc. Hầu hết các thuốc chống loạn thần cổ điển, cũng như risperidon, được chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6, dẫn đến có thể tương tác với các thuốc như carbamazepin, cimetidin, paroxetin, fluoxetin, phenytoin hay rifampin. Đường thải trừ chung của quetiapin và pimozid là CYP3A4 có thể dẫn đến tương tác đáng kể với các thuốc như barbiturat, carbamazepin, cimetidin, kháng sinh nhóm macrolid, fluvoxamin, thuốc chống nấm azol, nefazodon hay chất ức chế protease. Tương tác thuốc với pimozid có thể đặc biệt nghiêm trọng do nồng độ thuốc tăng trong huyết thanh gây kéo dài thời gian QT. Đường chuyển hóa chính của olanzapin là CYP1A2. Hút thuốc lá có thể ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc cũng như các chất ức chế hay sản sinh CYP1A2 gồm ciprofloxacin, fluvoxamin, barbiturat, phenytoin, omeprazol, carbamazepin hoặc zileuton. Do clozapin được chuyển hóa bằng chu trình phức tạp và gây độc đáng kể, nên cần xác định những tương tác trước khi bắt đầu hay ngừng các thuốc phối hợp.

Tác dụng có hại: các triệu chứng ngoại tháp qua trung gian trung ương, như chứng nằm ngồi không yên, giả Parkinson và phản ứng rối loạn trương lực, thường liên quan đến thuốc chống loạn thần, đặc biệt các thuốc hiệu lực mạnh. Các phản ứng khác như an thần, tụt huyết áp tư thế đứng và tác dụng kháng acetyl cholin hay xảy ra hơn với các thuốc hiệu lực thấp. Rối loạn vận động muộn là một triệu chứng ngoại tháp điển hình cho hậu quả của dùng thuốc thuốc chống loạn thần kéo dài và có thể không hồi phục. Một hoặc nhiều triệu chứng sau có thể xuất hiện: những cử động vô thức theo nhịp của lưỡi, miệng, mặt hoặc hàm, nháy mắt liên tục, nhai hay cử động vô thức của các chi. Một ưu điểm quan trọng của các thuốc chống loạn thần không điển hình là ít gây rối loạn vận động muộn hơn. Hội chứng an thần ác tính (NMS) là tác dụng phụ hiếm gặp nhưng có khả năng đe dọa tính mạng của tất cả các thuốc chống loạn thần. NMS biểu hiện bằng sốt cao, cứng cơ, tinh thần thay đổi và mất ổn định tự động. NMS có thể hay xảy ra hơn khi dùng thuốc chống loạn thần hiệu lực mạnh, các chế phẩm decanoat, sau khi say nóng hay khi điều chỉnh liều dùng quá nhanh.

Thuốc chống loạn thần tác động đến nhiều chất dẫn truyền thần kinh chịu trách nhiệm điều hòa thân nhiệt ở vùng dưới đồi, đôi khi gây tăng thân nhiệt. Rối loạn huyết học hiếm gặp ngoại trừ clozapin. Mẫn cảm ánh sáng có thể xảy ra và thường gặp với chlorpromazin. Thioridazin liều cao cần lưu ý nhất vì gây bệnh võng mạc sắc tố. Phản ứng tim mạch có thể xảy ra gồm: hạ huyết áp, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, thay đổi điện tâm đồ (thời gian QT kéo dài) và các rối loạn nhịp tim như xoắn đỉnh.

Thuốc hiệu lực thấp (như phenothiazin) và pimozid thường được cho là có độc tính tim cao nhất. Tuy nhiên, đã có báo cáo về viêm cơ tim dị ứng và bệnh cơ tim khi dùng clozapin, mặc dù chưa xác định được nguyên nhân. Các thuốc chống loạn thần phong bế D2 ở đường lồi củ phễu thường gây tăng prolactin máu. Tất cả các thuốc chống loạn thần, kể cả thuốc không điển hình, đều làm giảm ngưỡng động kinh. Tỉ lệ động kinh liên quan đến liều dùng của clozapin đã được ghi nhận đầy đủ, xảy ra ở gần 14% số bệnh nhân so với dưới 1% khi dùng các thuốc chống loạn thần không điển hình khác.

(Theo cimsi)