Thuốc kháng virus

 Lịch sử: Số lượng các thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm virus thực sự tăng lên trong những năm 1990. Đặc biệt các thuốc kháng retrovirus (xem phần tổng quan liên quan: các thuốc chống retrovirus ức chế Protease và các thuốc chống retrovirus ức chế Transcriptase thuận nghịch); tuy nhiên, đã triển khai được liệu pháp mới quan trọng cho nhiễm virus không phải HIV.

Amantadin, thuốc chống virus toàn thân đầu tiên được Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phép vào năm 1966. Vidarabine (adenine arabinoside, AraA) là thuốc đầu tiên để điều trị nhiễm herpes, được cho phép dùng vào năm 1976, tiếp theo là trifluridine vào năm 1980 và acyclovir vào năm 1982. Vidarabine tiêm tĩnh mạch bị cấm dùng vào năm 1992. Các thuốc khác cùng họ acyclovir bao gồm famciclovir (1994), ganciclovir (1996) và valacyclovir (1995), một tiền chất của acyclovir. Các thuốc kháng virus khác và thời gian được FDA cấp phép là: ribavirin, aerosol (1985), alfa interferon (1986), foscarnet (1991), rimantadine (1993) và fomivirsen (1998). Ribavirin uống được cấp phép và được phép phối hợp với interferon vào năm 1998 để điều trị viêm gan C. Vidarabin, trifluridine và fomivirsen chỉ được dùng trong nhãn khoa.

Cidofovir (1994) là thuốc đầu tiên trong nhóm chống virus đã được biết là chất tương tự acyclic phosphonate nucleotid.

Cidofovir có cấu trúc tương tự như cyclovir và ganciclovir.

Lamivudin, ban đầu được cho phép dùng là một thuốc chống retrovirus vào năm 1995, đã được cấp phép với liều thấp hơn (Epivir(r)-HBV(tm)) để điều trị viêm gan B vào năm 1998.

Nhóm thuốc kháng virus mới được giới thiệu năm 1999, ức chế neuraminidase. Hai thuốc trong nhóm này là oseltamivir và zanamivir.

Có một số sản phẩm globulin miễn dịch để cung cấp miễn dịch thụ động chống nhiễm virus đặc hiệu. Palivizumab (1998), là một kháng thể đơn dòng và globulin miễn dịch virus hợp bào hô hấp (1996), một chế phẩm globulin miễn dịch đa dòng, được sử dụng cho những trẻ em có nguy cơ cao để phòng chống nhiễm khuẩn virus hợp bào hô hấp. Globulin miễn dịch cytomegalovirus, globulin miễn dịch viêm gan B, globulin miễn dịch bệnh dại và globulin miễn dịch thủy đậu-herpet zoster được sử dụng để phòng chống nhiễm virus cho những bệnh nhân tiếp xúc. Các tiếp cận sinh học khác để điều trị nhiễm virus bao gồm vaccine và các yếu tố kích thích khuẩn lạc (G-CSF và GM-CSF) để kích thích hệ miễn dịch.

Một nhóm thuốc mới chống virus, có tên là ức chế hợp nhất, ngăn chặn HIV đi vào tế bào, kiềm chế tái sinh sản của virus. ít nhất có hợp chất thuộc nhóm thuốc mới này là T-20 trong thử nghiệm lâm sàng ban đầu cho thấy làm giảm số lượng virus ở bệnh nhân kháng thuốc. Valganciclovir là thuốc đường uống là tiền thuốc của ganciclovir đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III.

Cơ chế tác dụng: hầu hết các thuốc chống virus ức chế sự sao chép và làm bất hoạt chống được virus tiềm tàng. Cơ chế của liệu pháp chống vi rus bao gồm gây trở ngại sự gắn của virus vào màng tế bào vật chủ và đi vào trong tế bào vật chủ, ức chế sự sao chép hoặc giải mã hoặc ảnh hưởng đến chu trình của virus. Các thuốc tác dụng chống nhiều loại virus herpes ức chế quá trính sinh tổng hợp ADN. Acyclovir, cidofovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir và valacyclovir tất cả đều có tác dụng ức chế polymerase ADN của virus. Acyclovir, cidofovir và valacyclovir tác động lên phần cuối của chuỗi ADN. Cidofovir không cần đến sự hoạt hóa trong tế bào. Lamivudin ức chế polymerase ADN và ức chế sao chép ngược của HIV. Mặc dù cơ chế chính xác của vidarabin và trifluridin chưa được sáng tỏ hoàn toàn, nhưng dường như sau quá trình phospho hóa là ức chế sinh tổng hợp ADN của virus. Cơ chế tác dụng của ribavirin, một chất tương tự guanosine tổng hợp vẫn chưa được xác định. Ribavirin ức chế các enzym của vật chủ, làm giảm guanosine triphosphat trong tế bào, ức chế polymerase ARN của virus và làm giảm sự tạo thành ARN thông tin. Foscarnet không cần phospho hóa trước trước khi ức chế polymerase và sao chép đảo ngược ADN của virus.

Fomivirsen ức chế sao chép cytomegalovirus người qua một cơ chế chống nhạy cảm. Fomivirsen gắn với ARN thông tin của cytomegalovirus ức chế sinh tổng hợp protein và ức chế sao chép CMV tiếp theo.

Amantadin và rimantadin ức chế đảo ngược hemaglutinin-qua trung gian protein qua màng M2 bằng cách thay đổi pH trong tế bào. Oseltamivir và zanamivir ức chế chọn lọc các neuraminidase của virus cúm A và B.

Interferon là các glycoprotein có nhiều tác dụng bao gồm cả kháng virus. Alpha-interferon gây ra sự thay đổi trong tế bào bị nhiễm hoặc tiếp xúc với virus để thúc đẩy sự kháng lại virus. Interferon sản sinh các protein ức chế tổng hợp ARN, cảm ứng enzym gắn chặt vào ADN của cả tế bào lẫn virus, ức chế ARN thông tin và biến đổi màng tế bào để ức chế sự giải phóng các virus đã sao chép.

Đặc điểm phân biệt: các thuốc chống virus là nhóm thuốc gồm nhiều loại khác nhau. Các thuốc này có thể phân biệt dựa trên cơ chế tác dụng của chúng, nhạy cảm virus và tác dụng bất lợi. Amantadine và rimantadine thường được sử dụng để phòng và điều trị nhiễm virus cúm A; Những thuốc này không có tác dụng chống virus cúm B. Amantadin và rimantadin có cơ chế tác dụng tương tự nhau, rimantadin xâm nhập vào dịch đường hô hấp hiệu quả hơn amantadine. Tác dụng bất lợi của rimantadine có thể dễ chấp nhận hơn cho người già. Oseltamivir và zanamivir tác dụng chống lại cả virus cúm A và B. Zanamivir có ở dưới dạng bột xịt còn oseltamivir ở dạng viên nang.

Acyclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir và valacyclovir có hiệu lực chống lại virus herpes bao gồm herpes 1 và 2 và virus thủy đậu. Tuy nhiên, ganciclovir có hiệu quả gấp 10 lần acyclovir trong chống cytomegalovirus (CMV) và virus Epstein-Barr; Nó có hiệu quả như acyclovir trong chống herpes và thủy đậu. Valacyclovir được biến đổi thành acyclovir in vivo và đạt nồng độ huyết thanh tương tự acyclovir tĩnh mạch và nồng độ huyết thanh cao hơn nhiều so với acyclovir đường uống. Famciclovir là một tiền thuốc của penciclovir, tác dụng bằng 1 nửa penciclovir. Penciclovir có phổ tác dụng tương tự acyclovir nhưng chỉ có dạng dùng tại chỗ. Famciclovir không có dạng dùng ngoài đường tiêu hóa, tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống của nó cao hơn acyclovir đường uống.

Cidofovir có tác dụng chống một số chủng CMV kháng ganciclovir. Fomivirsen tác dụng chống lại chủng CMV kháng cidofovir, foscarnet và ganciclovir. Phân lập kháng fomivirsen có thể nhạy cảm với cidofovir, foscarnet, và/hoặc ganciclovir.

Phản ứng có hại: Acyclovir, famciclovir, penciclovir và valacyclovir ít gây tác dụng phụ. Acyclovir gây nhiễm độc thận do kết lắng độc tố thận. Những bệnh nhân mất nước và suy thận dùng liệu pháp acyclovir tĩnh mạch liều cao có nguy cơ cao. Acyclovir, gamciclovir và valacyclovir liều cao gây các triệu chứng thần kinh. Ganciclovir là một thuốc gây độc tế bào và có thể gây nhiễm độc đáng kể tủy xương.

Foscarnet và cidofovir gây nhiễm độc thận ở liều giới hạn. Cidofovir gây hoại tử ống thận (tổn thương tế bào ống lượn gần) phụ thuộc liều. Suy thận cấp cần thẩm tách và/hoặc góp phần gây tử vong đã xảy ra khi dùng một hoặc hai liều cidofovir. Hơn nữa, cidofovir gây độc cho mắt. Foscarnet gây suy thận đặc trưng bởi sự tăng nồng độ creatine >=2,0mg/dl. Cả hoại tử ống thận lẫn tăng ure huyết đã được báo cáo khi dùng foscarnet.

Lamividin như các chất ức chế sao chép đảo ngược gây nhiễm axit lactic, gan to và gan nhiễm mỡ. Các tác dụng phụ này dường như ít xẩy ra nhưng gây tỉ lệ tử vong cao. Ribavirin hít gây thiếu máu, phát ban và kích ứng mắt. Ribavirin gây quái thai ở tất cả các động vật thí nghiệm; không dùng ribavirin cho phụ nữ có thai.

Amantadin và rimantadin có thể gây buồn nôn, chán ăn, và các tác dụng lên TKTW (CNS). Amantadine gây tác dụng CNS cao hơn rimantadin đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi rối loạn chức năng thận. Tác dụng phụ của oseltamivir hoặc zanamivir ít xẩy ra và nhẹ. Zanamivir gây co thắt phế quản ở bệnh nhân hen hoặc bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).

Alpha interferon gây nhiều tác dụng có hại phụ thuộc liều dùng, số lần dùng và thời gian điều trị. Tác dụng phụ hay gặp nhất của alpha interferon là các triệu chứng giống cúm, rối loạn tiêu hoá (GI), tác dụng lên CNS bao gồm, trầm cảm và giảm sản tủy xương.

(Theo cimsi)